El 12 de junio de 1932 un grupo de jóvenes del barrio posadeño de Villa Sarita, tras la desaparición del club Sportivo Colombo, sugerencia de Antonio Franco, enfermero de Salud Pública, se reunió en su almacén ubicado en Ivanowski y Ayacucho, esta última calle actualmente llamada Angel Acuña, y resolvieron fundar un club. Por sugerencia del doctor Pablo Osvaldo Ruiz, director de la Asistencia Pública, donde trabajaba Antonio Franco, se adoptó el nombre de Guaraní, en homenaje a los pueblos originarios de Misiones. Ese día nació, entonces, el club deportivo más popular de la provincia de Misiones y que obtuvo mayor trascendencia nacional.
Pocos años después falleció Antonio Franco, su primer presidente, y desde entonces la institución, en su homenaje, fue llamada Guaraní Antonio Franco.
Las personas que asistieron a la fundación del nuevo club fueron las siguientes: además de Antonio Franco, estaban Eusebio Alvez (propietario de la vivienda que Antonio Franco alquilaba para instalar su almacén), Félix Noguera, Juan Noguera, Nicolás Báez, Claudio Báez, Gabriel Ayala (que tenía su casa frente al almacén de Franco), Ernesto Vargas, José Pérez, Rito Gómez, Zenón Rojas, Juan Pícoli, Tito Romero (hermano de Genes Romero), Tomasito Martínez, Leopoldo Martínez, Hermes Valenzuela y Héctor Daniel Valenzuela, entre otros.
Pocos días después de su fundación, luego de pagar 10 pesos como derecho de inscripción en la Liga Posadeña, ante el entusiasmo del grupo de jóvenes que lo integraban debutó en los torneos locales enfrentando a Racing de Posadas.
El equipo estuvo integrado por los siguientes jugadores: Félix Tau; Genes Romero y José Gregorio Pérez; Crescencio Pérez, Carmelo Acosta y Ernesto Vargas; Raymundo Espíndola, Olegario Bejarano, Francisco Bianchi y Durán.
Guaraní Antonio Franco le ganó a Racing de Posadas 3 a 1, con dos goles de Bianchi y uno de Olegario Bejarano.
El primer título de campeón fue obtenido en el año 1937, al vencer al Club Atlético Posadas por 6 a 2, oportunidad en que Guaraní formó de la siguiente manera: Billordo; Juan Ángel Pérez y Juan Gregorio Pérez; Carmelo Acosta, Sixto Pereyra y Crescencio Pérez; Aguilera, Francisco dei Castelli, Policarpo Gómez, Francisco Bianchi y Quintana.
La conquista del campeonato, producida cinco años después de su fundación, tuvo un matiz sobresaliente, ya que la hazaña se materializó en forma invicta.
Guaraní Antonio Franco participó en numerosos torneos regionales y ascendió a los campeonatos nacionales de 1971, 1981, 1982 y 1985.
En 1971 ascendió tras dejar en el camino en la final a Coronel Aguirre de Rosario (ganó en Posadas 3 a 0 y empató en la cancha de Central Córdoba de Rosario 3 a 3). En el primer partido del Nacional perdió con Boca Juniors en Posadas 1 a 0 con gol de Rogel.
En 1981 venció en la final a Biblioteca Mitre de Baldisera, Córdoba. (Empató en Córdoba 0 a 0 y ganó en Posadas 2 a 0 con goles del "Beto" Delpiano y el "Puma" Ortiz). Ese año empató con River Plate en Posadas 2 a 2. En River jugaron Passarella, Gallego y Kempes, entre otros.
En 1982 derrotó en la final a Patria de Formosa. Jugó el primer partido del Nacional con Vélez Sarsfield, y perdió 2 a 0 con goles de Bianchi de penal y Bujedo.
En 1985 obtuvo el ascenso al campeonato Nacional tras imponerse a Chaco For Ever en los dos partidos, como local y visitante por el mismo marcador: 3 a 2. También, el 21 de abril de 1985, Guaraní se impuso 6 a 0 al poderoso Boca Juniors, que jugó con todas sus estrellas, en un match amistoso. El xeneize salió subestimando al rival y se encontró con un Guaraní que no lo perdonó.
También ganó el Regional para acceder al Nacional de 1986, pero como se reestructuró el sistema de disputa previamente, por haber logrado esa clasificación participó en la Liguilla Pre-Libertadores, en la que perdió con San Lorenzo 4 a 1 y 3 a 0. Esa liguilla la disputaron los ganadores del Regional y como consecuencia se ganó un lugar en el Nacional B, donde permaneció dos temporadas.
En esos años, además de Boca y River, Guaraní enfrentó a Independiente, (ganó Guaraní Antonio Franco 1 a 0 con gol de Arce) y San Lorenzo de Almagro (ganó Guaraní 3 a 2 en el Viejo Gasómetro).
Guaraní no pudo aprovechar oportunidades de ascenso en 1989, con Atlético Ledesma (2-2 y 0-1); en 1993 perdió también en semifinales con Gimnasia y Esgrima de Jujuy (1-2 y 1-2) y en 1994 la final ante Godoy Cruz de Mendoza (0-1 y 0-0).
Luego de participar en el primer Torneo Argentino A, dejó de jugar torneos nacionales hasta la temporada 2003/04, en la que empezó a disputar el Torneo Argentino B. El 17/06/2012 ascendió al Torneo Argentino A tras empatar el partido de ida de la final en Tucumán 0-0 y derrotar como local 3-0 a San Jorge de dicha provincia.
Luego de dos años en el torneo Argentino A el 08/06/2014 juega la final por el segundo ascenso a la Primera B Nacional ante Juventud Unida de San Luis ganándole 1 a 0 en su estadio en Villa Sarita con gol de Tobías Albarracín. En la actualidad de 2015, 30 de abril, Los Franjeados supieron imponerse por la copa Argentina a Arsenal de Sarandí por 2-1 en Formosa, tras darle vuelta el partido. Santiago Silva anotó el gol de Arsenal (26m del primer tiempo), mientras que Miguel Alba (37m.) y Mauro Gómez (23m. del segundo período). Los franjeados tuvieron como entrenador Telmo Gómez. El 23 de julio venció a Argentinos Juniors 1-0 en la cancha de Temperley con un gol de Pablo Ostrowski a los 25 minutos del segundo tiempo, logrando de esa manera meterse en octavos de finales. En dicha instancia enfrentó a Boca Juniors, quien terminaría siendo campeón, cayendo derrotado por 4 a 0. De esa manera, el elenco franjeado culminaría su mejor participación en el certamen nacional.
